Патогенез при ожирении

Классификационная форма ожирения зависит от патогенеза первичного процесса. Однако независимо от формы ожирения оно является результатом переедания (т. е. потребления пищи, превышающей необходимые энергетические траты у конкретного индивидуума).
Наиболее сложен патогенез экзогенно-конституционального ожирения. В основе его лежат наследственность, тип конституции пациента, а также переедание и гиподинамия. Избыточное потребление пищи сопровождается частым повышением глюкозы крови и способствует развитию гиперинсулинизма. В свою очередь гиперинсулинизм стимулирует аппетит, замыкая порочный круг, и одновременно способствует активации липосинтеза. Для развития ожирения имеет значение тип конституции жировой ткани. Кроме того, известно, что формирование чувства голода и насыщения зависит от активности гипоталамических центров, расположенных в вентролатеральном (центр сытости) и вентромедиальном (центр голода) ядрах гипоталамуса. Активность центра голода модулируется допасинергической системой, а центра сытости — адренергической системой. Доказано влияние эндорфинов и серотонинергической иннервации на регуляцию и формирование массы тела. Кроме того, известно, что в регуляции аппетита принимают участие гастроинтестинальные пептиды. В частности, панкреатический полипептид и холецистокинин являются ингибиторами аппетита.

С учетом несомненной заинтересованности гипоталамических ядер в развитии нарушений аппетита, а также сопутствующих этим нарушениям изменений в адренергической, допасинергической, серотонинергической системах и эндорфинах не вызывает сомнения, что при развитии ожирения должны наблюдаться отклонения во всех звеньях нейроэндокринной системы.

1. Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система. Отмечается снижение продукции гипофизарного тиреотропина и его реакции на стимуляцию тиролиберином.
Снижение продукции тиреотропина, вероятно, обусловлено гиперсекрецией соматостатина, обладающего тропностью к клеткам, продуцирующим тиреотропин, и уменьшением количества свободных рецепторов к тиролиберину. Отмечается инверсия суточного ритма секреции гормонов.
В результате снижения секреции тиреотропина возможно развитие вторичного, чаще субклинического, гипотиреоза, сопровождающегося снижением уровней трийодтиронина и тироксина. В свою очередь снижение функции щитовидной железы способствует прогрессированию ожирения из-за уменьшения основного обмена и активации липогенеза. Особенно опасен латентный гипотиреоз у детей из-за возможного отставания в умственном развитии. При исследовании и трактовке результатов уровней тироксина и трийодтиронина следует иметь в виду, что при голодании или резком ограничении калорийности рациона (особенно за счет ограничения углеводов) уровень гормонов может достоверно снижаться. Эти колебания в уровнях гормонов являются чаще всего следствием нарушений периферической их конверсии и носят компенсаторный характер.

2. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система. Наблюдается достоверное повышение секреции кортикотропина и нарушение его суточного ритма (нет снижения в дневное и вечернее время) параллельно увеличению степени ожирения. При этом отмечается нарушение механизма обратной связи, которое выявляется при проведении дексаметазоновой пробы в различное время суток. Уровень кортизола, как правило, достоверно не отличается от нормальных значений. Однако при развитии выраженного ожирения (III—IV степени) часто отмечается гиперинсулинизм, вызывающий частые бессимптомные гипогликемические реакции, которые способствуют активации продукции глюкокортикоидов (в числе других контринсулярных гормонов). Гиперфункция коры надпочечников имеет значение в патогенезе артериальной гипертензии, часто сопутствующей ожирению. Избыточная секреция кортикотропина стимулирует продукцию андрогенов надпочечниками, что сопровождается симптомами маскулинизации у женщин (гирсутизмом, дис- или аменореей и т. д.), и минерало-кортикоидов (альдостерона, который усугубляет артериальную гипертензию).

3. Гипоталамо-гипофизарно-половая система. Ведущий механизм гипоталамо-гипофизарно-гонадальных нарушений — нарушение гипоталамического контроля за продукцией фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона, что было доказано при использовании различных фармакодиагностических проб (в частности, с люлиберином, сульпиридом, рифатиронином). Базальные же уровни гонадотропинов достоверно не отличаются от нормальных значений. Наблюдаемые у подавляющего большинства рассматриваемых больных нарушения половой функции (у женщин в виде нарушений фертильности, у мужчин — нарушений потенции) являются результатом нарушения секреции, инактивации и связывания с белками плазмы половых гормонов. В жировой ткани активируется ароматизация андрогенов с их превращением в эстрогены (эстрадиол и эстрон). Гиперэстрогенемия в свою очередь способствует появлению менархе и может являться предрасполагающим фактором для развития карцином эндометрия.
У некоторых женщин с ожирением отмечается неадекватная продукция прогестерона в лютеиновую фазу менструального цикла, что тоже может быть причиной нарушения их фертильности. По законам обратной связи периферическое нарушение в секреции половых гормонов приводит к вторичным нарушениям гипоталамо-гипофизарной секреции.
Кроме того, у женщин с ожирением возможно развитие вторичного склерокистоза яичников с развитием андрогенизации. Андрогенизация является следствием ускорения превращения андростендиола в тестостерон и эстрон. Эстрон вызывает сенсибилизацию гипофиза к люлиберину и последующую монотонную гиперсекрецию лютеинизирующего гормона (без овуляторного пика). Избыток лютеинизирующего гормона стимулирует гиперплазию стромы яичника и увеличивает синтез андрогенов. Кроме того, на фоне ановуляторных циклов гранулезные клетки не вызревают и являются источником продукции андрогенов.
У девочек-подростков ожирение оказывает влияние на сроки появления менархе. Возможно, менархе наступает у девочки после достижения ею критической массы тела, составляющей 48 кг. Так, полные девочки скорее набирают критическую массу, и менархе у них наступает раньше, хотя менструации долго носят нерегулярный характер.
У мужчин с ожирением III—IV степени отмечается снижение уровня тестостерона вначале без нарушения вторичных половых признаков.
Однако наблюдающаяся активация периферической конверсии тестостерона в эстрадиол и андростендиола в эстрон способствует нарастанию гиперэстрогенемии, способствующей последующему развитию гинекомастии (чаще ложной). Центральные нарушения секреции гонадотропинов приводят к постепенному появлению гипогонадотропного гипогонадизма.

4. Поджелудочная железа. Гиперсекреция инсулина, как уже указывалось, является характерным признаком ожирения. Гиперинсулинизм стимулирует аппетит и одновременно процессы липогенеза. Указанные факторы в свою очередь являются факторами иска развития сахарного диабета II типа. Несмотря на гиперинсулинизм, уровень глюкозы крови не бывает снижен, что может быть объяснено резистентностью рецепторов к инсулину или уменьшением количества рецепторов инсулина на поверхности адипоцитов. Одновременно с продукцией избыточного количества инсулина отмечается избыточное образование С-пептида и проинсулина.
Секреция глюкагона снижается, даже субклинические гипогликемические реакции не сопровождаются избыточной продукцией глюкагона.
Гастроинтестинальные пептиды, в их числе панкреатический полипептид, являются, как известно, ингибиторами аппетита, оказывающими свое влияние посредством воздействия на глюко-зозависимую секрецию инсулина. Аналогичным действием обладают желудочный ингибиторный полипептид, гастрин, секретин, холецистокинин, вазоактивный интестинальный пептид.
Кроме того, при ожирении наблюдается угнетение синтеза и секреции соматотропина вследствие активации образования сомато-статина.